Đây là phần đầu tiên trong loạt phim hình sự ''Hồ Sơ Lửa'', lấy cảm hứng từ những vụ án có thật. Phim theo chân đội cảnh sát điều tra phá giải các vụ án bí ẩn thông qua dấu vết tử thi, tái hiện cuộc đấu trí căng thẳng giữa lực lượng điều tra và tội phạm.
Vũ - chàng trai gốc Hà Nội mê nhạc underground và Mây - cô gái quê Phú Yên, bán quần áo online tình cờ gặp nhau trong một đêm mưa tầm tã. Tình yêu giữa họ nảy nở từ đó nhưng cũng giống như thời tiết Sài Gòn, chợt mưa, chợt nắng.
Lấy bối cảnh những năm 1970 ở vùng Tây Nam, bộ phim xoay quanh một tay lái xe đào tẩu cho một tổ chức tội phạm đang nổi lên, khi cuộc sống của anh chàng dần dần lún sâu vào vòng xoáy điên rồ và nguy hiểm qua mỗi phi vụ.
Soo Jin là luật sư thành đạt kiêm mẹ đơn thân của con gái nhỏ Gina. Sau khi cho con sang Mỹ du học, Soo Jin bất ngờ được chẩn đoán mắc bệnh Alzheimer. Điều này không chỉ đảo lộn cuộc sống của cô, mà còn ảnh hưởng sâu sắc đến mối quan hệ của cô với cha mình.